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Bree Van De Kamp est l'exemple même de la femme que tous les hommes rêveraient d'avoir : épouse aimante et dévouée à son mari, mère attentionnée, maîtresse de maison méticuleuse... Bree sait aussi bien faire la cuisine qu'entretenir le jardin. Elle est également membre de la NRA (National Rifle Association -association des possédeurs d'armes) et est une très bonne tireuse. Bref, Mme Van de Kamp mène visiblement une vie bien tranquille.

Mais, si Bree semble en apparence parfaite, c'est au fond un personnage totalement névrosé, perfectionniste qui va voir sa vie parfaite devenir un peu moins parfaite....

En effet, tour à tour trompée par son mari, détestée par ses enfants, elle va essayer tant bien que mal de gérer ses problèmes tout en essayant de garder contenance auprès des voisins de Wisteria Lane.

Mère au foyer au bord de la crise de nerfs! Lynette Scavo mène tant bien que mal sa vie de maman, après avoir abandonné bon-gré mal-gré une brillante carrière dans la publicité.
Elle a recours aux méthodes les plus extrêmes pour tenter de contrôler ses trois diables de fils, et consacrer un minimum d'attention à la petite dernière. Malgré un caractère bien trempé, et une imagination sans limite, il faut avouer qu'elle est complètement débordée, et commence doucement à craquer...

Ancien mannequin, Gabrielle a tout pour elle: la beauté, une maison superbe, un mari prêt à tout pour elle, une superbe voiture, des amies mais surtout ...de l'argent ....car Gabrielle Solis est une femme matérialiste, elle serait prête à tout pour s'offrir quelque chose qui lui fait envie ...et pourtant Gabrielle s'ennuie, raison pour laquelle elle papillonne de temps à autres avec John, un adolescent qui lui sert d'amant et accessoirement de jardinier.
Le jour de la mort de Mary Alice, Gabrielle se rend compte qu'elle n'est peut être pas si heureuse qu'elle veut bien le montrer. Son mari Carlos n'est jamais à la maison et il se fait pardonner en lui offrant des bijoux, cela a toujours convenu à Gabrielle mais désormais elle a davantage besoin d'affection que de cadeaux, ce que lui apporte John, fou amoureux d'elle.

Hier, ils étaient étudiants en médecine, aujourd'hui ils sont chirugiens. Meredith Grey, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O'Malley et Alex Karev commencent leur internat en chirurgie au Seattle Grace Hospital sous les ordres de Miranda "le tyran" Bailey.
Meredith Grey est une jeune femme intelligente dont la mère est une chirurgienne renommée et doit donc suivre ses traces mais elle ne veut pas pour autant recevoir un traitement de faveur, ce qui semble déjà compromis, ayant eu une aventure avec Derek Shepherd, l'un des chirurgiens titulaires. Izzie est la tête de turque de service, le tyran lui donnant les tâches les plus ingrates, à commencer par les examens rectaux, elle doit aussi casser sa réputation d'écervelée en raison de son passé de mannequin. Cristina est la sur-diplômée du groupe, tout droit émoulue d'Harvard, elle est ambitieuse, sans sentiments et prête à tout pour être la première interne à participer à une opération. George est le naïf du groupe qui se fait vite affublé du surnom tant redouté de 007 pour avoir tué un patient sur la table d'opération. Enfin Alex, le beau gosse du groupe, suffisant, arrogant et prétentieux qui n'a pas la sagesse d'écouter les conseils des infirmières plus expérimentées, sa réputation est déjà faite.

Ces 5 internes sont entourés de chirurgiens de renom. Preston Burke est le chirurgien titulaire qui est sans nul doute le prochain directeur du service lorsque Richard Webber prendra sa retraite ; suffisant, installé dans sa routine, il ne fait rien pour aider les autres, persuadé d'obtenir le poste. Derek Shepherd est le nouveau, c'est un ancien élève de Richard Webber, il est toujours à l'écoute de ses patients, est ouvert aux suggestions de ses subordonnés lorsqu'il est à cours d'idées, aimable, assez facétieux et semble adorer mettre Meredith très mal à l'aise, il brigue la place de directeur du service de chirurgie. Miranda Bailey est la résidente en charge des nouveaux internes et sa réputation de dure à cuire n'est pas une blague, elle se sert d'eux comme de larbins et semble adorer ça, surtout si elle peut en profiter pour se reposer. Enfin Richard Webber, le directeur du service de chirurgie, un ancien collègue de la mère de Meredith, il la reconnaît immédiatement, son but c'est d'avoir le meilleur successeur et il n'est plus persuadé que Preston soit le bon choix.

Ces 5 internes vont vivre les 48 heures les plus dures de leur vie. Ils vont se rendre compte très vite qu'ils ont la vie de leurs patients entre leurs mains et qu'ils n'ont plus de filet pour se rattraper.

Qu'en est-il de leur vie privée ? Inexistante pour l'instant mais ils vont apprendre à équilibrer leur travail avec le reste. Ceci va commencer par une colocation...

Derek Shepherd est le nouveau, c'est un ancien élève de Richard Webber, il est toujours à l'écoute de ses patients, est ouvert aux suggestions de ses subordonnés lorsqu'il est à cours d'idées, aimable, assez facétieux et semble adorer mettre Meredith très mal à l'aise, il brigue la place de directeur du service de chirurgie.